生物製劑 遇上生物相似藥 互換使用存爭議

“免疫原性可定義為生物製劑所誘發出不需要的免疫反應，或免疫相關的不良事件。而抗藥物抗體（anti-drug antibodies）的形成，是確定生物製劑發生免疫原性問題的主要標準。”

他說，這種免疫反應可能是無害或無臨床意義的，或有可能造成嚴重的影響，或甚至會中和藥物的有效性，使藥物失去療效。

“在病人體內形成的抗藥物抗體，可能通過幹擾生物製劑與其靶標對象的結合能力，來消除其治療效果，或抗藥物抗體將自己綁定在生物製劑上，讓後者的形式複雜化，進而改變了生物製劑的藥物動力學（pharmacokinetics）和藥效動力學（pharmacodynamics）的特性。”

來回換藥情況恐變糟

他表示，生物相似藥可否與生物製劑互相轉換使用，一直以來都是個疑問。如果一個新研發的生物相似藥已經進行研究證明其安全性及有效性，在未曾接受任何其他生物製劑治療的前提之下，病人可以去使用這個生物相似藥。

“但如果這個病人已經開始使用生物製劑來進行治療，那他是否可以轉換使用一個相對較為廉價的生物相似藥？答案是可以，前提是該藥廠曾進行臨床研究，證明在互相轉換使用後，其生物相似藥是安全且有效的。”

他說，但這類研究是不符合道德倫理的，因為你讓一個正從生物製劑中獲益的病人，來來回回地轉換使用藥物，這有可能導致病人情況變糟。

引發免疫反應 換藥恐無效

史乖穆勒指出，《2017年歐洲風濕病學雜誌》（Europe Journal Rheumatology 2017）曾發表一項於意大利普拉托進行的臨床研究，3名患有畢塞特氏疾病（Behcet’s disease，一種慢性、復發性及系統性的血管炎疾病，涉及各大小靜脈和動脈）的病人，原本在使用生物製劑infliximab（一種抗腫瘤壞死因子藥物，anti-TNF drugs，一般用於抗發炎和調節免疫）時，疾病成功被緩解，但在他們轉換使用其生物相似藥（anti-TNF CT-P13）後，3人均出現了有復發的情況。

“轉換一下場景，假設今天你吃了一顆藥丸（化學藥物），你覺得它有效，然而你接着轉換去服用其化學仿製藥物，卻發現這個仿製藥物竟然沒什麼效，你的第一反應是會自動轉換回去，之前服用的那顆藥丸，而它依然會對你有效。”

臨床研究3患者病復發

“但這樣的場景不適用於生物製劑，一旦你在轉換使用其生物相似藥後，發現它引發了不需要的免疫反應，以致這個免疫反應中和了其療效，甚至可能中和了（之前所使用的）生物製劑的療效，這時你該怎麼辦？”

他解釋，以上3名患有畢塞特氏疾病病人，他們可以選擇轉換使用其他生物製劑（另一種抗腫瘤壞死因子藥物），比如以上研究中他們轉換使用了另一個生物製劑adalimumab，後來3人又都恢復到臨床緩解或完全緩解的狀況。

“這是因為adalimumab是個完全不同於infliximab的分子藥物，所以病人的免疫系統無法識別前者，所以不會去中和其療效。但，假設他們是癌症病人呢？”

避免強制藥物轉換 藥物招標應多贏

他說，病人值得得到現有的最佳治療方法。因此，在決定轉換使用前，病人必須充分了解該藥品，他們絕對需要種種信息以做出正確的決定。而醫生必須依據病人的情況，以及現有的轉換使用藥物的研究評估報告，來做出轉換使用的決定。

他指出，一個國家的藥物監管機構應該透明地公開所有批准上市的藥物的資料（包括所有臨床研究結果）以及該局批准該藥物上市的原因，讓公眾可以隨時到其官網下載詳閱及參考。再來，一個國家若沒有強大的藥物安全監控系統，它不應該批准任何一個生物相似藥上市。

“此外，我們應透過正確的藥物採購策略和藥物處方管理，來避免不知情的或強制性的藥物轉換。”

“我鼓勵國家的藥物招標方案落實‘多贏’（multiple win tenders）規則，因為你不能單單依靠單一藥物（只選擇最廉價的那一個），而應該經常確保藥物名冊內同時擁有多種產品，如此便能明確的不讓’強制性的藥物轉換’的情況發生。醫生也因此擁有自由的空間，讓他可以依據病人的各種情況，做出相應正確且是最佳的治療決定。”

“最重要的是，從長遠來看，你得以保持市場的競爭，如果都是‘最便宜’的那個藥物得標，你將消除市場的競爭，讓那一個‘最便宜’的藥物壟斷了市場。”

歐洲腫瘤內科學會制條規 特定情況才准轉換使用

他說，假設一個乳癌病人正在使用trastuzumab〔人類表皮生長因子第二受體2（HER2）的單株抗體〕生物製劑，你讓他轉換使用其生物相似藥後，發現其癌症病情復發，你該怎麼辦？你無法轉換使用其他替代方案，因為目前沒有其他類別的生物製劑可以替代trastuzumab。

他提到，歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology）曾制定一份非常明確的立場文件，專用於腫瘤學：“化學仿製藥領域或許慣用於自動替換（automatic substitution）的處方方式，但這個處方方式應該避免運用於生物相似藥的領域。”

“後者只有在這些情況才允許進行互相轉換使用，即醫生對該產品瞭如指掌、病人在醫生的介紹下充分了解有關該產品的一切、安排一位護士密切監測和跟進病人在轉換使用後，所發生的任何變化或不良事件。 ”

“此外，如果一個病人在互相轉換的過程中，引發一些不普遍發生於治療的副作用時，它也會令人混淆，這個副作用是與這個治療有關，或它實際上是與病人的疾病有關？”

他指出，以丹麥藥品理事會（Danish Medicines Council）為例，他們會向購買藥物者做出以下建議：“當一個病人正在接受生物製劑rituximab（抗CD20抗原的單株抗體）的治療時，專家委員會建議不要在治療的初期轉換使用生物相似藥，因為會產生不確定性，包括新的副作用或進展，即使這些可能不是因新的藥物所引起，但依然可能使已經處於治療困難階段的病人的情況複雜化。”

請問專家

不同疾病使用期各異

Q1.目前，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency）及美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration）分別批准了多少個生物相似藥上市？

A1.前者批准了約50多個，後者批准了14個。

Q1.一般病人需要使用生物製劑的時長為多久？如果是長期性治療，或許轉換使用一個較廉價的生物相似藥是個更好和經濟的選擇？

A1.某些情況下，如病人患有類風濕性關節炎，他可能需要長期使用infliximab或adalimumab。但生物製劑在癌症治療上並非長期使用的，只是在一個有限時間內使用。