LMT新藥阻濤蛋白聚集 失智症治療現曙光


: 2020-02-20 10:02:19

(吉隆坡訊)在新藥研發的過程中,醫學界基本上分為兩個學派理論,一個相信患者的大腦內有β類澱粉蛋白,一個則相信患者的大腦內有濤蛋白。其中後者相信當濤蛋白異常聚集在大腦時,它首先會破壞對記憶至關重要的神經細胞,然後慢慢破壞大腦其他部分的神經元。

濤蛋白聚集抑製劑研發先驅兼英國阿伯丁大學心理健康學系主席維希克教授(Claude M. Wischik)指出,根據國際阿茲海默症協會(Alzheimer's Disease International)發布的《2018年全球阿茲海默症報告》(World Alzheimer Report 2018),世界各地每3秒就會有新的失智症(dementia)病例。

他說,該報告指在2018年,全球有5000萬人患有失智症,這個數字預計於2050年增加3倍,到時全球估計有1.52億人患有失智症。此外,該報告估計2018年全球失智症的醫療總成本為1萬億美元(約4.181萬億令吉,下同),並估計這個數字於2030年增加至2萬億美元。

“2016年柳葉刀神經學委員會(Lancet Neurology Commission 2016)則表示,目前仍沒有任何治療可以阻止或逆轉阿茲海默症的潛在病理。阿茲海默症的有效治療方法,是現代醫學面臨最大且仍未被滿足的醫療需求。”

“阿茲海默症在實際臨床上意味着什麼?患者可能會有的症狀為記憶喪失、認知能力下降、有幻覺、妄想、多疑、憂鬱症及對周遭事情缺乏興趣、變得孤僻和冷漠、失去控制大小便的能力、失去養活自己的能力與喪失自我尊嚴。”

現有治療有副作用

“此外,阿茲海默症在診斷後的10年內的死亡率為59%。當然,這個疾病會增加家庭或國家的負擔,無論在東西方國家,承擔起照護工作的仍然是家屬,所以我們不能單看病患數量,更要去看環繞及照顧這個病患的家屬和社會。”

他說,英國阿茲海默症研究中心(Alzheimer Research UK)曾於2018年在英國進行大型的調查研究(Dementia Attitudes Monitor 2018),在2361名受訪者中,有42%的人認為失智症是他們最害怕和擔心的健康狀況。該研究也發現,阿茲海默症和失智症,被認為是當今長者最大的健康問題,接着才是關節炎和癌症。

“此外,在這份調查研究中,有27%的人認為目前的失智症治療方法是有效的,換句話說,這些人會帶着希望去見醫生。但實際上醫生能做的不多,且看目前主流用來治療失智症的藥物,膽鹼酶抑製劑donepezil,它實際上只能讓疾病停止進展6個月,無法真正改變其病程。”

“另外,現有的治療有實質性的副作用。以法國為例,該國衛生部就於去年的5月,基於醫療福利的不足和藥物副作用導致的危險性兩個原因,決定取消阿茲海默症現有的症狀性治療藥物(symptomatic drugs)的報銷補貼。”

濤蛋白異常聚集 

損害大腦記憶力

維希克提到,關於如何治療阿茲海默症患者,醫學界基本上分為兩個學派理論,一個相信患者的大腦內有β類澱粉蛋白(Beta-amyloid),一個則相信患者的大腦內有濤(Tau)蛋白。我所研究的就是濤蛋白,我們相信它與失智症有高度的關聯性。

“濤蛋白的主要功能之一是維持軸突微管(microtubules)的穩定性,可當它異常聚集(aggregation)在大腦時,它首先會破壞對記憶至關重要的神經細胞,然後慢慢破壞大腦其他部分的神經元,因為濤蛋白的聚集是可以從一個神經元傳播至另一個神經元的。”

他解釋,當濤蛋白開始在一個健康的神經元(neuron)裡面聚集時,它是一種“濤寡聚體”(oligomers),會透過自動催化傳播(autocatalytic propagation)使這些寡聚體形成“成對的螺旋絲”(paired helical filaments,一種短而薄的原纖維),再積累成“神經元纖維纏結”(neurofibrillary tangles),它最終會使神經元膜破裂並殺死神經元,留下細胞外的“幽靈纏結”(ghost tangle)。

“其中,濤寡聚體可損害大腦的記憶能力,並誘導突觸(synaptic,是神經元之間在信息傳遞等功能上發生聯繫的關鍵部位)和線粒體(mitochondrial)的功能障礙。”

研發新藥過程艱辛 

17年一無所獲

維希克指出,根據美國藥品研究與製造商協會(PhRMA)於2015年6月發布的《藥物研發信息數據庫之分析報告》,被美國食品及藥物管理局(FDA)批准上市,用於阿茲海默症症狀性治療的藥物,從1998年至今,只有4種,即donepezil(1996年)、rivastigmine(2000年)、galantamine(2001年)以及memantine(2003年)。

“donepezil、rivastigmine、galantamine皆為膽鹼酶抑製劑(cholinesterase inhibitor),用以防止乙醯膽鹼(acetylcholine)分解,因為乙醯膽鹼是對記憶和學習非常重要的信使。”

“memantine則可以抑製過量的谷氨酸(glutamate,一種神經遞質)的傳遞,以此減少谷氨酸因過量聚積並造成神經興奮性毒性(excitotoxicity)的影響。”

他補充,針對阿茲海默症的新藥研發,我們面對的是一場悲劇,目前仍沒有一個批准上市的藥物,是可減緩失智症的疾病進展,或可治愈甚至預防失智症。新藥的研發過程艱辛,許多大型研究其實都已經進入第二或第三期的臨床研究,但最終皆宣告失敗。從2003年的memantine至今,一無所獲。

LMT口服藥 易被吸收分配大腦

維希克表示,1996年,醫生發現使用亞甲藍(methylthioninium chloride)的分子種類製成的藥用化合物(pharmaceutical compound)可以溶解並清除這些相當棘手的濤蛋白聚集物。

“亞甲藍是我們最初在一項第二期臨床研究中嘗試使用的藥物,後來我們發現其活性成分在被人體吸收時有一定的局限性,於是我們將亞甲藍轉化成Leuco-methylthioninium(LMT),一種還原型態(reduced form),以讓它更有效地被人體吸收並分配到大腦。”

LMT是一種口服藥物,目前我們已經使用它來進行兩項第三期臨床研究,研究名稱為TRX-005和TRX-015,受試者有大約2000多人。

“我們的研究發現,LMT可以破壞已經成形的濤寡聚體和螺旋絲,以防止濤蛋白的進一步聚集,其作用機制涉及破壞濤亞單位(subunit)的‘骨幹’(backbone),以及改變濤核心單位(core Tau unit)的結構,使其無法組合起來。”

他補充,濤亞單位如一個個U型的髮夾,“骨幹”指的就是“U”的彎曲部位,LMT分子會破壞這個“骨幹”,並和濤亞單位結合以穩定住它,讓它們無法互相組合起來。我們計劃在未來多進行一項臨床研究,才讓這個藥物申請上市許可證。

Braak第四期或以上 患者需要照護

維希克表示,目前,他們通過Braak分期系統(Braak staging)將阿茲海默症分為6期,它主要針對患者腦內的濤纏結的存在、分佈和密度來進行分期。

“此外,我們發現Braak分期與用來測量認知失能(cognitive incapacitation)程度的簡易智能檢查(Mini-Mental Status Examination,MMSE)有高度的關聯性。因此Braak分期系統是一種可以直接測量到濤聚集物形成以及認知衰退兩者之間的關係的工具。”

他說,從現實生活層面來談的話,如果你屬於Braak第二期,你仍然有能力在整個大環境中活動,比如你還是可以運動或做很多事情,你仍然懂得如何去愛,懂得如何成為一個家庭成員,但你卻已經失去高水平的活動能力,你失去了以任何一種高水平方式為社會做出有意義的貢獻的能力。

“這雖然看起來不怎麼樣,可當你從第二期邁向第三期時,當你從睡房走下樓到客廳時,你基本上會對你眼前的情況,失去理解和掌握的能力。若你是Braak第四期或以上,你就需要他人的照護,因為留你一人在家是非常不安全的,你可能錯誤地開啟一些電器,忘了把爐火關上或你在住家花園中迷路等。”

光明日報