新加坡媒體教育工作坊/免疫治療改變肺癌治療景觀(下) 重度吸煙癌患 PD-1/PD-L1高表達 免疫療效佳冀取代化療攀一線

  • 台大醫院腫瘤醫學部主任兼台大腫瘤醫學研究所長楊志新教授:重度吸煙肺癌患將建立更多PD-1/PD-L1,所以抗PD-1/PD-L1的免疫治療對於重度吸煙者有良好的效果,但對非吸煙肺癌患來說,則是個壞消息。

  • 配合歐洲腫瘤醫學會(ESMO)於新加坡舉行的2016亞洲區研討會,默沙東(MSD)製藥廠舉辦免疫治療媒體教育工作坊,受邀出席的專家包括病理學高級顧問兼新加坡中央醫院解剖病理部主任林潔鋒副教授(左起)、楊志新教授、香港中文大學醫學院臨床腫瘤學系教授莫樹錦及MSD腫瘤部亞太區醫藥事務執行總監Aung Myo。

(新加坡訊)以抑制“免疫檢驗點”PD-1或PD-L1達到治癌療效的免疫治療日漸受到重視,台大醫院腫瘤醫學部主任兼台大腫瘤醫學研究所長楊志新教授指出,抗PD-1/PD-L1免疫治療除了對PD-1/PD-L1高表達癌患有良好的療效,研究也發現,重度吸煙癌患比非吸煙癌患有更好的治療反應,並預料免疫治療未來有望取代化療作為無EGFR/ALK突變病患的一線治療。

他聲稱,大約在10年前,他和許多腫瘤科醫生都不相信自體的免疫系統能夠治療癌症,如今,他們必須承認這個觀念是錯誤的,自體免疫系統可以治療癌症細胞,“但是為何癌症細胞仍繼續成長,是否免疫系統的監視無效?”

他說,免疫系統自人類出世後就存在,主要的功能是辨識體內的細胞及非自體細胞,自體細胞是指蛋白質、基因等,如果免疫系統發現非自體細胞或微生物,例如細菌、病毒等,免疫系統將採取攻擊行動。

“為什麼免疫系統會攻擊癌細胞,癌細胞也是人們的自體細胞啊?原來癌細胞是變異了的細胞或蛋白質,所以免疫系統還是有機會可以辨識出癌細胞是不正常的細胞而毀滅它。”

“然而,我們還是看到癌症病人體內腫瘤的生成,這說明了免疫系統無法識別癌細胞,因為從基因組結構來看,突變基因很少,估計不超過人體所有基因的10%,所以免疫系統一時間無法辨識是很平常的事,這是我們過去所認定的觀念。”

PD-L1與受體結合 阻辨癌及殺癌行動

他說,其實免疫系統比想像的更複雜,在免疫檢查點抑制劑的研究上,免疫系統之所無法辨識癌細胞,主要因為免疫細胞中的PD-1受體與腫瘤蛋白配體PD-L1的結合,以致免疫系統T細胞無法辨識和殺死癌細胞。

自體免疫的T細胞是被教育用於辨識和殺死異常細胞,由於腫瘤開展出防衛系統“PD-L1”,並與PD-1受體產生相互作用,以致腫瘤細胞有了可阻止T細胞辨識和殺死腫瘤細胞的行動。

“如果在PD-1和PD-L1之間建起障礙,那麼免疫細胞或T細胞的功能就可以重啟,進而攻擊腫瘤細胞。最簡單的方式是建立抑制PD-1或PD-L1抗體,因此市場上出現抗PD-1和抗PD-L1藥物,兩者的功能和副作用大同小異。”

他指出,一些病人接受免疫治療或單株抗體藥物後得到長久有效的反應,根據一項重度吸煙的非小細胞肺癌(NSCLC)患者一線治療失敗後接受抗PD-L1免疫治療的臨床試驗顯示,比起docetaxel二線化療,抗PD-L1的atezolizumab能提高整體生存率至13.8個月。

3免疫治療仍屬二線

他說,免疫治療的成效胥視生物標記物的表現,舉例PD-L1生物標記表達愈高,其免疫治療成效就愈理想,相反,PD-L1生物標記表達愈低,療效就愈少。

“市場上3種抗PD-1或PD-L1免疫治療用於一線化療失敗後的NSCLC病人,比二線化療有更顯著的療效,另有一些免疫治療藥物仍處於臨床試驗中。”

他聲稱,目前有多家藥廠正在進行免疫治療用於一線治療的大型臨床試驗,這些免疫治療包括pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalimab、avelumab等,這些試驗的最終目的是為讓免疫治療取代化療作為無致癌因子病患的一線治療。

他補充,除了免疫檢查點PD-1,還有許多仍在臨床試驗研究中的免疫檢查點如CTLA-4(細胞毒性T細胞相關蛋白-4)、TIM-3(T細胞免疫球粘蛋白分子3)、BTLA(B、T淋巴細胞衰減因子)等。

未經治療NSCLC癌患 免疫療效勝化療

楊志新教授指出,為了證實免疫治療用作肺癌一線治療的有效性,他們開展了KEYNOTE-024“交叉試驗”,結果顯示,未經治療之NSCLC病人接受pembrolizumab免疫治療後,療效顯著更勝於鉑類為基礎的化療方案。

KEYNOTE-024是對不含有EGFR或ALK突變兼未經治療之NSCLC病人,在PD-L1表達水平高昂下,分別接受pembrolizumab和化療的臨床試驗。結果顯示,pembrolizumab療效比鉑類為基礎的化療方案更顯著。

“我們已從二期試驗中知道pembrolizumab對PD-1表達水平高的病患有一定的療效,因此,交叉試驗(crossover trial)在一線治療上的成效是很重要的。”

1年後存活率70% 更具生機

他聲稱,試驗顯示,接受化療和免疫治療者在第一年的治療後,分別有50%和48%病患的腫瘤有增長跡象,另外,在整體生存期方面,首先接受免疫治療和化療的病患,在治療1年後的生存比率是70%和56%,說明了免疫治療比化療有更好的“生機”。

他坦承,亞洲病患在多個免疫治療臨床試驗只佔少數,因此,目前未有足夠的數據顯示亞洲人比歐美人對免疫治療有更好的反應,“不過可以肯定的是,重度吸煙患者對治療的反應比無吸煙,甚至是無致癌因子的病患來得好。”

副作用少於10% 比化療低

楊志新教授指出,免疫治療的副作用發生率比化療低,即使較嚴重的四和五級副作用發生率也少於10%,目前未有五級以上更嚴重的不良反應。

“免疫治療的副作用也稱為免疫介導的不良事件(immune mediated adverse events),以pembrolizumab為例的研究顯示,免疫治療副作用比化療更低,平均的發生率少於10%。”

他聲稱,化療常見的副作用有甲狀腺功能減退或亢奮、肺炎、注輸反應、嚴重皮膚中毒、甲狀腺炎、結腸炎等,免疫治療雖有相似的副作用,但是發生率很低。

他認為,縱然免疫治療的副作用較少,但是他們仍重視副作用的發生,因副作用的發現和掌握,有助於避免副作用的發生,以取得更好的療效。

逾70%無吸煙癌患擁致癌因子

抗PD-1/PD-L1免疫治療是肺癌的全新治療,但是病人如何預測治療對自己有好處呢?楊志新教授指出,由於每個肺癌病人的PD-1或PD-L1生物標記物表達水平不同,醫生必須評估和選擇合適的病人給予免疫治療。

“PD-1或PD-L1生物標記物對肺癌患者的治療非常重要,因為研究顯示,PD-1/PD-L1水平表達越高的病患,其治療效果越好。”

他提到,研究人員發現,重度吸煙病患將建立更多的PD-1/PD-L1,無論是肺癌還是黑色素瘤等癌症都一樣,所以抗PD-1/PD-L1的免疫治療對於重度吸煙者有良好的效果,但對非吸煙肺癌病患來說是個壞消息。

“無可否認,無吸煙癌患比吸煙癌患更重要,因為在大多國家,無吸煙癌患人口佔大多數。數據顯示,超過70%癌患有致癌因子但沒有吸煙習慣,而他們已有多種標靶治療可選擇,再說標靶治療目前的療效仍勝於免疫治療。”

他聲稱,攜帶表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)及間變性淋巴瘤激?(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突變基因患者對免疫治療的反應不大,通常EGFR和ALK變異的患者,其PD-1/PD-L1變異或表達的機會較少,反之,沒有EGFR或ALF變異的患者對治療的反應更好,這些結果都是在過去的二期臨床試驗中得到證實。

光明特派/包素菡.2017.01.10