未來兩年現新生物標記 一次性預測 4免疫藥效

  • 香港中文大學醫學院臨床腫瘤學系教授莫樹錦:IPASS試驗說明了:病患若有EGFR的突變基因,標靶治療有望得到70%療效,反之免談。

  • 香港中文大學醫學院臨床腫瘤學系教授莫樹錦:IPASS試驗說明了:病患若有EGFR的突變基因,標靶治療有望得到70%療效,反之免談。

(新加坡訊)肺癌是常見且難治的癌症,隨着標靶治療的出現及多樣化,肺癌病患逐漸看見“生機”。香港中文大學醫學院臨床腫瘤學系教授莫樹錦指出,隨着更多的致癌因子被發現,標靶藥物的研製已成為肺癌病患的個人化治療,而肺癌將成為簡單和直接治療的癌症。

他說,肺癌是一種很常見的癌症,不過,由於肺癌難以診斷,造成70%的病患確診時已是晚期肺癌。

“1995年,晚期肺癌的治療就只有化療,通常化療無效,隨後的是輔助治療,病人最終死亡,而晚期肺癌的平均存活率只有8至12個月。”

他聲稱,事隔20年後的今天,肺癌治療的途徑已經戲劇性地改變,如今除了化療,也有標靶治療和免疫治療,這主要因為“致癌因子“(driver oncogene)的發現。

“致癌因子就是可誘發癌細胞生長的癌症因子,目前已知的致癌因子已有對付的方法,就是通過標靶藥物給予靶向治療。”

他指出,肺癌各種致癌因子中,表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是其中一組致癌因子。EGFR被激活後可進入細胞內核阻斷下游細胞信號通路,基於發生EGFR因子突變,細胞信號通路未被阻斷而繼續生長,以致癌症的生成。

他聲稱,醫學界發現致癌因子的初期,只確知EGFR突變的問題,卻不知如何對付它,雖然有口服標靶藥物gefitinib(EGFR酪氨酸激?抑制劑,EGFR-TKI)的出現,但是EGFR過度表現之肺癌病患對這項治療的反應只有20%,而治後存活率只有數個月,療效並不理想。

他提到,在一項關於gefitinib對比安慰劑用於晚期肺癌患者完成化療後的研究顯示,gefitinib無論單獨使用或合併化療使用皆沒有大太的差異,令人對此藥無法增加其治療效果感到失望,此藥一度退出美國市場。

他說,正當人們對治療感到絕望之際,2004年,美國麻省總醫院出現垂死肺癌病患接受治療後“起死回生”的病例,主治醫生經過與基因學家的討論後,決定對病人進行基因測序,並從中發現EGFR因子突變在外顯子19之氨基酸佚失(deletion)或外顯子21的點突變L858R。隨後有11名對治療有高度反應的病人也接受基因測序,同樣被發現有共同的基因突變,這才是真正發現EGFR突變的時候。

IPASS:標靶治療 EGFR 陽性化療 EGFR陰性

莫樹錦教授指出,研究顯示,分子結構存在於突變因子的三磷酸腺?(adenosine triphosphate,ATP)通路,而標靶藥物則有效於阻斷ATP通路,換言之,只要找到驅動因子或基因,就有專屬的標靶藥物能夠對付。

他聲稱,亞洲多個國家參與的IPASS試驗是鎖定略有EGFR突變的非小細胞肺癌(NSCLC)且無吸煙或極少吸煙病患,隨機進行gefitinib標靶治療和標準化療的對比,這些受試者EGFR突變的風險高達五六十巴仙。

試驗證明,病患對標靶治療和化療的反應分別是70%和40%,有趣的是,無EGFR突變病患對標靶治療的反應只有1%。

“所以,IPASS試驗說明了:你有EGFR的突變基因,標靶治療有望得到70%療效,你沒有EGFR突變就免談了。”

他提到,IPASS有關無進展生存期的試驗顯示,標靶治療對EGFR突變基因呈陽性反應病患有顯著療效,而化療則對EGFR突變基因呈陰性反應病患帶來較好的療效。

預後檢測≠藥效預測

生物標記(biomarker)是疾病偵測及追蹤的重要工具,病理學高級顧問林潔鋒副教授指出,免疫治療是目前癌症治療研究的熱點,不過,市場上4種抗PD-1/PD-L1免疫治療未有綜合性藥效預測生物標記系統,癌患必須進行4種不同藥物專屬的生物標記檢測才知道藥效預測,這是目前生物標記應用於免疫治療藥效預測的限制。

林潔鋒也是新加坡中央醫院解剖病理部主任。他說,生物標記有不同的檢測功能,其中預後(prognosis)檢測可以知道疾病的發展進程,這些信息可幫助腫瘤醫生為癌症病人設定適當的治療,不過,預後檢測的結果無法預知病人對治療的反應。

他提到,藥效預測(predictive)的生物標記就可以偵測出病人對某些藥物或治療的反應,例如HER2突變基因過度表現的乳癌患者就可以從靶向HER2的標靶藥物治療中受益。

“通過生物標記的應用,我們不但可以知道腫瘤發展進程和預測藥效,還可以用來預測患病的風險、早期篩檢、疾病診斷、安全地監督治療等,再決定和選擇適合且有效的治療。”

他聲稱,藥效預測之生物標記檢測可分為輔助(complementary)或伴隨(companion)檢測診斷,前者是指病人可選擇性進行檢測,後者則是用藥前必要的檢測。

“由於目前有不同的免疫治療(藥物),所以藥效預測顯得較複雜,主要因為有些藥物需做輔助診斷,有的藥物需做伴隨診斷,這些診斷有助於讓病人知道他們是否能夠從治療中獲益。”

以抗PD-1/PD-L1免疫治療為例,nivolumab和pembrolizumab的PD-L1檢測分別是輔助診斷和伴隨診斷,可通過活檢或手術抽樣進行檢測。

他指出,抗PD-1/PD-L1的4種免疫治療藥物,即nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和durvalumab需要使用不同或專屬設計的系統進行生物標記分析,病人如果想知道自己對所有藥物的療效,醫生需替病人提取足夠的抗體進行檢測。

“預料未來一兩年內會有新的生物標記系統,可用於一次性進行4種免疫治療藥物的分析,屆時,病人無需進行個別的生物標記診斷。”

osimertinib助解抗藥性

莫樹錦教授坦承,gefitinib標靶治療雖好,但卻沒有長久的療效,在肺癌治療10至12個月後,肺癌病人最終還是會面對抗藥性問題,這時候還有另一項osimertinib標靶治療,可對付引起EGFR之T790m突變,即使面對抗藥性的局面,後者的使用仍對病患帶來高達64%的療效。

他聲稱,osimertinib是第三代NSCLC-TKI標靶藥物,涉及EGFR-TKI治療後出現抗藥之EGFR-T790M陽性患者的AURO3試驗顯示,與含鉑雙藥化療方案相比,接受osimertinib治療的患者能顯著提高無疾病展進期,即10.1個月對比4.4個月。

他說,未來將有許多藥物(仍在試驗中)可以吻合不同的致癌因子突變或抗藥性應用。

他提出,在肺癌中基因組多樣性的調查顯示,南亞與歐美區病患攜帶的致癌因子有明顯的差異,就以EGFR突變為例,南亞與歐美病患攜帶的比率是55%和15%;KRAS突變基因則相反,南亞與歐美病患攜帶的比率是10%和30%。其他罕見致癌因子如HER2、結合性ROS1或RET等的突變基因,南亞與歐美病患的比率不相上下。

“我們把肺癌(根據致癌因子屬性)割小部份,每一部份都有專屬治療藥物,因此肺癌將成為簡單且直接,也就是通過化療、分子標靶治療的癌症。”
至於無適合標靶治療藥物可用的病人如何是好,莫樹錦教授認為,免疫治療將會是另一項被關注的重點治療。(光明日報)